• Gustav Kovac

Štandardný diagnostický postup: Laboratórna diagnostika COVID-19

Autori

G. Kováč, A. Porubenová, S. Oravec, Š. Kečkéš, A. Kristová, M. Farkaš, P. Blažíček

Kľúčové slová

algoritmy COVID-19 klinický protokol - laboratórna diagnostika – POCT – rRT PCR – serológia – ŠDP/SOP

Zoznam skratiek a vymedzenie základných pojmov

ALT ( Alanín-aminotransferáza; Alanin Amino Transferase )

AST ( Aspartát-aminotransferáza; Aspartate Amino Transferase )

COVID-19 ( Corona Virus Disease 19 )

CRP ( C-reaktívny proteín, C-Reactive Protein )

IgG ( Imunoglobulín G; Immunoglobulin G )

IgM ( Imunoglobulín M; Immunoglobulin M )

LDH ( Laktát dehydrogenáza; Lactate Dehydrogenase )

MERS ( Middle East Respiratory Syndrom )

NT-proBNP ( N-terminal pro B Natriuretic Peptide )

PCR ( Polymerázová reťazová reakcia; Polymerase Chain Raction )

POCT ( Point Of Care Testing )

rRT-PCR ( Real-time reverse-transcriptase-polymerase chain reaction )

RLP ( Rýchla Lekárska Pomoc )

RT ( Reverzná transkriptáza; Reverse Transcriptase )

RZP ( Rýchla Zdravotnícka Pomoc )

SARS ( Severe Acute Respiratory Syndrom )

ŠDP ( Štandardné diagnostické postupy )

SOP ( Štandardné operačné postupy; Standard Operating Procedure )

VL ( Všeobecný lekár )

ZS ( Zdravotná starostlivosť )


Kompetencie

Na základe výzvy NZ SR hlavným odborníkom

zo 6. 5. 2020 sa sústreďujeme na problematiku

  • klinického protokolu,

  • diagnostických algoritmov 

  • ŠDP/SOP

z pohľadu laboratórnej diagnostiky


Laboratórnu diagnostiku COVID-19 v súlade s platnou legislatívou

garantujú a realizujú lekári, laboratórni diagnostici a laboranti v špecializačných odboroch

  • 225 laboratórna medicína: v plnom rozsahu včítane PCR testovania

  • 024 klinická biochémia

  • 040 klinická imunológia a alergológia, pokiaľ ide o sérológické testovanie na automatických analyzátoroch

Úvod

COVID-19 = COrona VIrus Disease 19

  • názov ochorenia dolných dýchacích ciest (MKCH: U07.1)

  • alternatívny názov ochorenia SARS-CoV-2 infection

SARS-CoV-2 = Severe Acute Respiratory Syndrome Coronavirus 2

  • názov vírusu – etiologického agens


Vyjadrujeme sa

  • k možnostiam laboratórnej diagnostiky

  • k situáciám v ktorých sa môže ocitnúť pacient

  • alebo poskytovateľ ZS

ako aj k manažmentu ( skôr kritériám kategorizácie ) pacientov COVID-19

  • pozitívny

  • negatívny

  • suspektný

  • v karanténe ( domácej / štátnej )


Prevencia

Fázy ochorenia

  • vírusová

  • zápalovej reakcie hostiteľa

Štádiá ochorenia

  • včasnej infekcie

  • pulmonárne

  • hyperinflamačné


Z hľadiska klasifikácie biologických organizmov podľa rizika ohrozenia laboratórneho personálu

Úroveň 1 organizmy bežne nie sú príčinou ochorenia

Úroveň 2 organizmy sú príčinou bežných ochorení

Úroveň 3 organizmy, ktoré bežne nenachádzame v rutínnom laboratóriu

napr.: arbo- a arenavírusy, mycobacterium tuberculosis, pôvodcovia

systémových mykotických infekcií

Úroveň 4 bezpečnostná bunka s úplnou izoláciou a osobitnou vzduchotechnikou

napr.: filovírusy, ebola


Navrhujeme preventívne opatrenia na úrovni 3

Epidemiológia

Prenos infekcie

  • vírus sa prenáša z človeka na človeka, sekundárne kvapôčkami (vzduchom) alebo kontaminovanými predmetmi

  • riziko je najvyššie počas symptomatickej fázy

  • prenos je možný tiež v pre-symptomatickej fáze, obyčajne 4 – 6 dní pred objavením sa symptómov

  • existujú správy o možnom prenose aj po ústupe príznakov

  • za rizikové (kontaminované) možno pokladať aj všetky biologické materiály od infikovaného pacienta, vírus sa vylučuje stolicou

Inkubačná doba: 2 – 14 dní


Patofyziológia

Vírus SARS-CoV-2

  • patrí do čeľade koronavírusov, častých pôvodcov nádchy

  • koronavírusy sú obalené, pleomorfné alebo sférické

  • rozmery viriónu: 150 – 160 nm

  • genóm vírusu tvorí ~30 kb a kóduje ~9860 aminokyselín

  • virión obsahuje: (+)ssRNA, Spike (S) glykoproteín, nukleokapsid (N) fosfoproteín, membránový (M) proteín, Small Envelope (E) glykoproteín, Obal (Envelope)


Klasifikácia

Štádium I ( vírusová fáza )

Klinika: horúčka, kašeľ, hnačka, bolesti hlavy

Laboratórium: lymfopénia, zvýšené PT, D-dimer a LDH

Štádium II ( vírusová fáza / fáza zápalovej reakcie hostiteľa )

Klinika: dyspnoe

Laboratórium: hypoxia, patologický rtg nález na pľúcach, zvýšené transaminázy,

znížený prokalcitonín (? Nie je naopak zvýšený PCT)

Štádium III ( fáza zápalovej reakcie hostiteľa )

Klinika: ARDS, SARS, šok, kardiálna insuficiencia

Laboratórium: zvýšené CRP, LDH, IL-6, D dimer, feritín, troponín, NT-proBNP


Z hľadiska algoritmizácie laboratórnej diagnostiky rozlišujeme

Situácie v ktorých sa môže vyskytnúť pacient

  • bez klinických príznakov a podozrivého kontaktu

  • bez klinických príznakov s podozrivým kontaktom

  • s klinickými príznakmi infekčného ochorenia

  • s klinickými príznakmi iného ochorenia

  • s klinickými príznakmi oboch

Situácie v ktorých sa môže vyskytnúť poskytovateľ ZS

  • Ambulancia VL/pohotovosť

  • Ambulancia špecialistu

  • Centrálny príjem nemocnice

  • RZP, RLP

  • Nemocničné oddelenie

  • Klinické laboratórium

  • Lekáreň


Klinický obraz

Vírus postihuje pľúca (pneumónia)

  • menovite alveolárne epiteliálne bunky (pneumocyty typ 2)

  • na membránach alveolárnych buniek sa vyskytuje receptor s afinitou k vírusu

  • za možný receptor sa pokladá Angiotenzín-konvertáza (ACE2)

  • vírus preniká do bunky za pomoci vírusového S-proteínu

  • koncentrácia receptoru v bunkovej membráne sa s vekom zvyšuje (riziko fatálnej pneumónie)

Hlavné príznaky ( symptómy )

  • vyplývajúce z pneumónie: horúčka, kašeľ, dýchavica, tiež aj rtg obraz pneumónie na zobrazovacích vyšetreniach

Nešpecifické príznaky:

  • myalgia, únava, neobvyklé záchvaty bolestí hlavy

  • Priebeh ochorenia pacientov

  • 80% mierny, 15% ťažký, 5% kritický

Riziko progresie k ťažkému priebehu

  • pacienti nad 60 rokov

  • komorbidity (malignita, DM, KVS ochorenia, chronické respiračné ochorenia )

Z hľadiska laboratórnej diagnostiky sa pacient na základe klinických a laboratórnych vyšetrení môže javiť ako

COVID-19 negat: (negatívny výsledok rRT-PCR)

COVID-19 susp. (anamnéza, klinické príznaky, POCT, sérológia, pomocné vyšetrenia)

COVID-19 pozit. (pozitívny výsledok rRT-PCR)


Diagnostika / Postup určenia diagnózy

Možnosti 

  • RT-PCR alebo iné amplifikačné metódy

  • Imunochemická detekcia vírusového antigénu

  • v našich diagnostických podmienkach detekcia len IgM a IgG protilátok (sérológia)

  • sekvenácia vírusového genómu

  • kultivácia na bunkových kultúrach

Z hľadiska laboratórnej diagnostiky rozlišujeme

Molekulárne biologické metodiky

  • reverzná transkriptáza: rRT-PCR ( real-time reverse-transcriptase-polymerase chain reaction )

Sérologické metodiky

  • kvantitatívne stanovenie protilátok ( predovšetkým triedy IgM, IgG )

Metodiky POCT ( rýchlotesty )

  • identifikácia prítomnosti protilátok alebo antigénu

Podporné laboratórne vyšetrenia

  • fyzikálne, zobrazovacie, biochemické, hematologické, imunologické

  • diferenciálne diagnostické / monitorovacie vyšetrenia

Typy vzoriek

  • orofaryngeálny ster (32%)

  • nasofaryngeálny ster (63%)

  • spútum

  • vzorky biologického materiálu z dolných dýchacích ciest (BAL)

  • venózna krv (sérum, plazma)

  • moč

Poznámky k real time reverznej transkriptáze PCR (rRT-PCR)

Poznámky ku RNA extrakcii

  • Automatizovaná alebo manuálna extrakcia RNK

  • Špecifický kit pre RNK extrakciu

  • teplota 98oC, 10 min

Poznámky k amplifikáčným metódam

  • Gény vhodné na amplifikáciu: N gén, E gén, RDRp gény, Orf 1 ab gén

  • Senzitivita a špecificita závisí na type primérov a kvalite vzorky

Príčiny falošnej negativity vyšetrenia

  • nízka kvalita vzorky ( nesprávny odber, transport a skladovanie materiálu )

  • príliš včasný odber vzorky ( nízky viral load )

  • technické príčiny ( mutácia vírusu ) + ( PCR inhibícia )

Iné amplifikačné systémy

  • Reverse transcription loop-mediated isothermal amplification (RT-LAMP)

  • výsledky sú dostupné do 30 minút od začatia amplifikácie

  • Integrované systémy

  • STAT-DX ( Qiagen )

  • Xpert Xpress Sars-Cov-2 ( Cepheid )

  • FilmArray ( Bio Merieux )

Detekcia protilátok ( IgM, IgG )

Lateral flow rapid test ( imunochromatografia ) / ELISA / Chemiluminiscencia (CLIA)

Kinetika

  • imunitná odpoveď začína okolo 5-6 dňa po infekcii ( IgM )

Stanovenia

  • kolorimetrické versus fluorimetrické

  • vysoká variabilita rozličných kitov

Senzitivita

  • nízka počas prvých dní

  • po 10 dňoch sa zvyšuje na hodnotu okolo 70%

Jednotky intenzívnej starostlivosti

  • dekongescia


Detekcia antigénu ( lateral flow )

Stanovenie

  • fotometrické ( coloidal gold )

  • fluorimetrické

Senzitivita

  • menej ako 50%

  • závisí na „viral load“


Liečba

Štádium

Včasnej infekcie antivirotiká

Pulmonálnom antivirotiká + immunosupresíva

Hyperinflamačnom imunospresíva

Lieky

Antivirotiká lopinavir, hydroxychlorochín, remdesivir

Imunosupresíva kortikosteroidy, IL inhibítory

V prípade koagulopatie nízkomolekulárny heparín (LMWH)


Z hľadiska laboratórneho monitoringu

Bez klinických príznakov a podozrivého kontaktu

  • laboratórna diagnostika nie je nutná

Bez klinických príznakov s podozrivým kontaktom

Individuálny výskyt

  1. krok: rRT-PCR

  2. krok: serológia

Masový výskyt ( naopak )

  1. krok: serológia

  2. krok: rRT-PCR v prípade pozitivity serológie

S klinickými príznakmi infekčného ochorenia

  1. krok: rRT-PCR, pomocné vyšetrenia

  2. krok: serológia

  3. krok: rRT-PCR

S klinickými príznakmi iného ochorenia

  1. krok: rRT-PCR, pomocné vyšetrenia, vyšetrenia zamerané na iné ochorenie

  2. krok: serológia

  3. krok: rRT-PCR

S klinickými príznakmi oboch

  1. krok: rRT-PCR

  2. krok: serológia

  3. krok: rRT-PCR

Prognóza

Priebeh ochorenia

  • v 80% prípadov mierny,

  • v 20% ťažký až kritický

Najvýznamnejšie prediktory ťažkého priebehu COVID-19

Znížené hodnoty

  • lymfocyty / lymfopénia

  • albumín/hypoalbuminémia

Zvýšené hodnoty

  • neutrofily/neutrofília

  • laktát-dehydrogenáza (LDH)

  • transaminázy (AST, ALT)

  • troponín (TnI, TnT)

  • prokalcitonín (PCT)

  • C-reaktívny proteín (CRP)

Porovnanie mortality

  • MERS ( Middle East Respiratory Syndrome ) 35%

  • SARS ( Severe Acute Respiratory Syndrome ) 10%

  • COVID-19 ( Corona Virus Disease 19 ) 5%

Distribúcia mortality

  • < 10 rokov < 1%

  • 10-20 rokov 1%

  • 20-30 rokov 10%

  • 30-80 rokov 90%

  • > 80 rokov 5%

Z hľadiska laboratórnej diagnostiky pre najbližšiu budúcnosť

Molekulárne biologické testy

  • treba považovať z hľadiska doterajších skúseností a hľadiska interpretácie laboratórneho výsledku za definitívne

  • sú aj najdrahšie ( > 10 EUR )

  • čas dodania výsledku ( tzv. turn-around-time ): do 24 hodín

Serologické testy ( IgM / IgG )

Z pohľadu doterajších informácií / skúseností

  • nie je jednoznačne definovaná skupina kvantitatívnych testov

  • dá sa nanajvýš rozlišovať medzi „tzv. semikvantitatívnymi“ a kvalitatívnymi

  • za predpokladu dodržania termínov indikácie: 5 dní od začiatku klinických príznakov / 14 dní od vymiznutia klinických príznakov je vyšetrenie na pomedzí skríningového a definitívneho vyšetrenia

  • vyšetrenie nestanovuje definitívnu diagnózu, avšak výsledok vyšetrenia významným spôsobom znižuje mieru neistoty

Charakteristiky

  • nenáročná predanalytická fáza: štandarný odber ako BCH

  • vysoká dostupnosť ( automatizované imunochemické analyzátory )

  • čas dodania výsledku: do 1-3 hodín

Z pohľadu nákladov

  • patria do kategórie ( „4 EUR“ ) „ových“

POCT / Rýchlotesty

Z pohľadu interpretácie laboratórneho výsledku

  • ich možno ich považovať za skríningové / orientačné

Z pohľadu doterajších skúseností

  • je ich najviac a sú najmenej spoľahlivé

  • čas dodania výsledku ( turn-around-time ): do 15 – 20 minút

Z pohľadu nákladov

  • ceny bývajú premrštené ( 10 EUR )

  • vzhľadom na spoľahlivosť a charakter by sa mali používať len tie, ktoré nestoja viac ako ( 1-2 EUR )


Stanovisko expertov (posudková činnosť, revízna činnosť, PZS a pod.)

Poskytovateľov s priamymi kontaktami s pacientmi alebo biologickým materiálom

Osoby

  • lekár

  • laboratórny diagnostik

  • laborant, sestra

  • sanitár

  • záchranár

  • lekárnik

Zariadenia / Inštitúcie

  • klinické laboratórium

  • ambulancia VL/pohotovosť

  • ambulancia špecialistu

  • centrálny príjem nemocnice

  • RZP, RLP

  • nemocničné oddelenie

  • lekáreň

treba považovať za „kategóriu bez klinických príznakov ale s podozrivým kontaktom“ ( skôr masového charakteru ).

Preto navrhujeme pravidelný monitoring / skríning

Prvý krok serológia

Druhý krok rRT-PCR (v prípade pozitivity serológie)


Frekvenciu by mal určiť epidemiológ podľa odhadu rizika

Vysoko rizikové sú

  • klinické laboratóriá v nemocniciach s infekčným oddelením

  • infekčné a pľúcne oddelenia

  • ambulancie VL, pohotovosti, oddelenia centrálneho príjmu, RZP a RLP


Zabezpečenie a organizácia starostlivosti

Je nevyhnutná spolupráca

  • vedenia inštitúcie

  • odd. infektológie

  • odd. internej medicíny

  • odd. pneumológie

  • odd. intenzívnej starostlivosti

  • pediatrického odd.

  • klinického laboratória

Z pohľadu laboratórnej diagnostiky ( charakter, interpretácia výsledku, náklady ) zdôrazňujeme rozlišovanie laboratórnych vyšetrení na

Definitívne

  • rRT-PCR

  • poskytujúce diagnostickú istotu

Znižujúce úroveň diagnostickej neistoty

  • ( serológia IgM, IgG )

  • „t.č. semikvantitatívne“

POCT ( rýchlotesty )

  • najmenej spoľahlivé

  • vhodné na použitie len v špeciálnych situáciách a malom množstve

Doplnkové ( rutínna biochémia, hematológia, imunológia )

  • slúžiace na diferenciálnu diagnostiku a monitoring


Ďalšie odporúčania

Kvalitná vzorka je základný predpokladom spoľahlivého výsledku

PCR predstavuje v súčasnosti metódou voľby

Detekcia antigénu by predstavovala ideálny prístup na rýchlu diagnostiku, ale musela by mať podstatne vyššiu senzitivitu

Vyšetrenie protilátok (sérológia) je komplementárne vyšetrenie k PCR za predpokladu senzitivity vyšetrenia nad 70% a v čase odberu uplynulo viac ako 5 dní od nástupu symptomatológie

Z hľadiska vzťahu medzi klinickou a laboratórnou diagnostikou zdôrazňujeme význam

1. kroku rozlíšiť, či ide o podozrivý kontakt alebo nie

2. kroku zistiť, či pacient má klinické príznaky alebo nie

3. kroku rozhodnúť či ide o

  • príznaky infekčného ochorenia,

  • iného ochorenia

  • alebo oboch kategórií


Doplnkové otázky manažmentu pacienta a zúčastnených strán

Možnosti protilátok IgM, IgG

  • pacienti na jednotkách intenzívnej starostlivosti alebo hospitalizovaní po viac ako uplynutí 5 dní od nástupu symptomatológie

  • pacienti s opakovane negatívnymi výsledkami vyšetrenia PCR ( za účelom potvrdenia infekcie, ak je podozrenie na falošnú negativitu PCR )

  • detekcia protilátok u zdravotníckeho personálu ( hlavne za účelom identifikácie už imunizovaných – prítomnosť IgG )

  • všeobecní lekári / ambulancie prvého kontaktu ( pacienti s protrahujucim respiroinfektom, „červené ambulancie“, lekári, ktorí maju v dispenzári DSS )

  • pochopenie epidemiologickej situácie ( postavenie / úloha asymptomatickej infekcie )

  • identifikácia vysoko-reaktívnych donorov, ktorí vytvárajú hyperimúnne sérum za účelom terapeutického postupu )

  • klinické pokusy / plazma imunizovaných pacientov

  • hodnotenie účinku vakcinácie ( do budúcna )

Z hľadiska situácie poskytovateľa zdravotnej starostlivosti rozlišovať medzi

  • ambulanciou všeobecného lekára a špecialistu

  • nemocničným oddelením „normálnym“ a „infekčným“

  • klinickým laboratóriom v nemocnici s infekčným oddelením a v nemocnici bez infekčného oddelenia

a postupovať ako je uvedené v príslušnej časti „Liečba“


Alternatívne odporúčania

Pri respiračnej symptomatológii alebo horúčke

Vyšetrenie COVID-19

Pozitívne: izolácia na COVID-19 oddelení

Negatívne: zopakovať vyšetrenie ( ak je výsledok negatívny, preložit pacienta na

normálne oddelenie )

Pri iných príznakoch ( v prípade prijatia )

COVID-19 vyšetrenie

Pozitívny: izolácia na COVID-19 oddelení

Negatívny: štandardná starostlivosť


K štandardným diagnostickým postupom / Standard Operating Procedures ( ŠDP/ŠOP )

V súčasnosti

  • nie je dostatok skúseností na vypracovanie definitívnych ŠDP

Odporúčame

  • systematické zbieranie dát z porovnávacích štúdií

  • realizáciu porovnávacích štúdií molekulárne biologických a serlogických metodík


Špeciálny doplnok štandardu

Najčastejšie rutínne hematologické a biochemické patologické laboratórne nálezy

Znížené hodnoty

  • lymfocyty / lymfopénia ( 35-75% )

  • albumín / hypoalbuminémia ( 50-100% )

  • hemoglobín / anémia ( 40-50% )

Zvýšené hodnoty

  • C-reaktívny proteín CRP ( 75-95 % )

  • laktát-dehydrogenáza LDH ( 30-90% )

  • rýchlosť sedimentácie erytrocytov FW (85%)

  • D-dimér ( 35-45 % )

Z hľadiska integrovanej a konsolidovanej laboratórnej diagnostiky

Odporúčame

  • podporovať existujúce ako aj novovznikajúce oddelenia laboratórnej medicíny ktoré:

  • umožňujú spoluprácu monovalentných laboratórnych disciplín ( biochémia, hematológia, imunológia, mikrobiológia, genetika )

  • vedú k lacnejšej a kvalitnejšej laboratórnej diagnostike

Jedná sa o veľmi aktuálnu problematiku pre očakávaný ekonomicky prepad a nedostatok financií v zdravotníctve a ostatných rezortoch

V tejto súvislosti si dovoľujeme upozorniť na projekt „Referenčného laboratória MZSR“

  • na ktorom pracovala skupina pre štandardné diagnostické postupy v laboratórnej medicíne v spolupráci s MZ SR ( doc. MUDr. Andrea Kálavská PhD, MHA )

  • v období jún-november 2019


Odporúčania pre ďalší audit a revíziu ŠDP / SOP

Diferenciálna diagnostika COVID-19

  • voči chrípke a iným bežným respiračným infekciám

Ku kvantitatívnej serológii

Odporúčame

  • identifikovať spoľahlivý kvantitatívny serologický test

Realizovať za týmto účelom

  • porovnávacie štúdie serologických a molekulárne biologických vyšetrení

  • využiť / zamerať sa pritom na tzv. kritickú populáciu: domovy dôchodcov, zdravotníckí pracovníci, rómske osady, a pod. ( z dôvodu vyššej frekvencia výskytu prípadov )


Literatúra


  • Lippi G, Plebani M: Laboratory abnormalities in patients with COVID 2019 infection, Clin Chem Lab Med. 2020 Mar 3. doi: 10.155/cclm-2020-0198 ( E pub )

  • Center for Diseases Control and Prevention: Interim Guidelines for Collecting, Handling and testing Clinical Specimens from Patients for Coronavirus Disease 2019: https://www.cdc.gov/coronavirus/2019-nCoV/lab/guidelines-clinical-specimens.html

  • Wu Z., Mc Gregor JM: Characteristics and Important Lessons From teh Coronavirus Disease 2019 ( COVID-19 ): Outbrake in China: Summary of a report of 72 314 Cases From the Chinese Center for Disease Control and Prevention: JAMA, 2020, Febr 24.doi:10.1001/jama.20202648 ( E pub )

  • Lippi G, Plebani M: The Novel Coronavirus ( 2019 nCoV ) outbreak: think the unthinkable and be prepared to face the challenge. Diagnosis ( Berl ).2020, Jan.28.doi:10.1515/dx-2020-0015. ( E pub )

  • WHO Coronavirus diseases 2019 ( COVID-19 ) Situation report-44: https://www.who.int/emergencies/diseases/novel-coronavirus-2019/situation-reports/

  • Mattiuzzi C, Lippi G: Which lessons shall we learn from the 2019 novel coronavirus outbreak ?, Ann Trans Med 2020, 8(3):48.

  • Thang H et all: Angiotensin converting enzyme 2 ( ACE2 )as a SARS-CoV-2-receptor: molecular mechanisms and potential therpautic target: Intensive Care Med., 2020, Mar 3.doi: 10.1007/s00134-020-05985-9 ( E pub )

  • Kannan S, Shaik syed ali P, Sheeza A, Hemalatha K. COVID-19 (Novel Coronavirus 2019) - recent trends. Eur Rev Med Pharmacol Sci. 2020;24(4):2006-2011.

  • Chan JF, Yip CC, To KK, et al. Improved molecular diagnosis of COVID-19 by the novel, highly sensitive and specific COVID-19-RdRp/Hel real-time reverse transcription-polymerase chain reaction assay validated and with clinical specimens. J Clin Microbiol. 2020;

  • Tan SS, Yan B, Saw S, et al. Practical laboratory considerations amidst the COVID-19 outbreak: early experience from Singapore. J Clin Pathol. 2020;

  • Pfefferle S, Reucher S, Nörz D, Lütgehetmann M. Evaluation of a quantitative RT-PCR assay for the detection of the emerging coronavirus SARS-CoV-2 using a high throughput system. Euro Surveill. 2020;25(9)

  • Corman VM, Landt O, Kaiser M, et al. Detection of 2019 novel coronavirus (2019-nCoV) by real-time RT-PCR. Euro Surveill. 2020;25(3)

  • Hlavaty T., Krajcovicova A: NOVEL UNORTHODOX STRATEGIES TO REDUCE THE CASE FATALITY RATE OF COVID-19 IN HIGH RISK GROUPS INCLUDING PATIENTS USING ACE INHIBITORS: www.researchgate.net/publication/340135640

  • pozri www.laboratornamedicina.sk časť „Blog“


21 views

Recent Posts

See All